一开始，广东平南王麾下将领有人起兵响应吴三桂叛乱。响应吴三桂叛乱的台湾郑经和福建耿精忠军队也攻占了广东东部不少地方。吴三桂势力已深入广东西北部。平南王尚可喜以广东一隅之地牵制近十万叛军无法全心北上，为中央政府平叛创造有利条件。期间，广州数度危急，中央政府调集的人马行至江西遇阻，二次调兵由简亲王率领，行至江西再次遇阻。广东十郡，已失其四，广州城危如累卵，平南王尚可喜甚至在后院堆满柴火，欲在危急时刻举火**。
广东平南王府的尚可喜和尚之信，在战事不利的情况下，爆发了权力冲突。其前，尚可喜的幕僚金光向尚可喜进言：“俺答公（指尚之信）刚而多虐，勇而寡仁，若以嗣位，必不利于社稷。请废而立次子固山（指尚之孝）。”尚可喜就先解除了的兵权。康熙十三年四月，平南王尚可喜又上奏康熙：“臣察众子中，惟次子都统尚之孝律己端慎，驭下宽厚，可继臣职。”康熙同意了尚可喜的奏请，尚之孝代替尚之信为平南王嗣子。康熙十四年正月，康熙帝下旨，晋封尚可喜为平南亲王，任命尚之孝为平南大将军，任命尚之信为讨寇将军。将军尚之信，受大将军尚之孝节制。此后，尚之信与尚可喜、尚之孝的关系开始恶化。
康熙十五年二月，尚可喜身体染疾病倒，无精力指挥广东各地战事。尚之孝正在惠州与台湾刘国轩部僵持，分身乏术。广州城军心不稳，谣言满天飞。吴三桂势力乘虚而入，极力拉拢收卖俺答公尚之信。吴三桂暗许尚之信易公为王，令世袭，又授其为招讨大将军。被满清朝廷和平南王摆在一边、郁郁不得志的尚之信在广州发兵围困其父府邸，夺取广东最高指挥权，响应吴三桂叛乱。广东总督金光组、巡抚佟养钜、陈洪明俱附之。尚之信命部下炮击广州满清八旗军大营。满清镇南将军舒恕引兵退驻驻南赣，副都统莽依图自肇庆突围而逃。尚之信见满清八旗军败退，也不追赶，只是拥兵固守广东。吴三桂先授尚之信为辅德公，后才授其为辅德亲王。尚之信也没有按吴三桂的要求去易服改旗帜，只是资助了吴军十多万银两作军费。
广州二月兵变之后，平南亲王尚可喜欲投缳自尽，被左右救下。尚之孝被押回广州，软禁在尚可喜一起。尚之信在吴三桂支持下，重掌广东军政大权。康熙十五年十月二十九日，平南亲王尚可喜在广州薨逝，享年73岁。康熙皇帝给谥曰“敬”。棺椁暂厝于广州大佛寺，1681年归葬海城凤翔山，后又迁葬海城市八里镇大新村文安山。
康熙十五年五月，以王辅臣败降平凉为转机，形势向有利于清军方向发展。随后，因郑经部争据福建漳、泉、兴、汀等地，耿精忠腹背受敌，仓促撤兵请降。尚之信见势不妙，欲寻退路。康熙十五年十二月初九，尚之信密疏简亲王喇布要求归正。简亲王喇布转奏康熙。康熙特旨同意。尚之信感恩戴德地泣道：“罪臣念三朝重恩、五代荣宠，值此攻守维艰、救援莫待之时，战死非报国，适足遗病于国也。吾心可对天，安事虚名为哉。吾昔时阳为顺逆，实保地方。现今天兵一到，即刻归正。”
此后，尚之信积极参与平叛战争。但是，尚之信也多次擅作主张，不服从康熙的调遣。康熙对尚之信的评语是“仍怀两端”。康熙准备找个机会，把尚之信调离广州。
康熙十五年四月初五日（5月17日）广西桂林府线国安病逝，孔四贞代理军务。康熙十六年六月二十九日（7月28日）城内部属有人哗变。叛军捉住广西布政使程可则，勒索军晌。从七月初一日（7月30日）起，孙延龄在东门外江边屠杀哗变兵土。七月初九日（8月7日）吴三桂东路总管马雄率所部围城，设老营于南门外大教场。康熙十六年十二月十五日（1678年1月7日）吴三桂侄吴世棕诱杀孙延龄于城外辕门，留部将李廷栋防守桂林。程可则不肯投靠叛军，以不屈死。
京城，赴京述职的四川按察使宋琬闻成都府落入叛军之手，又惊又急。不久，宋琬得了重病，就死了。宋与程，大才子，风华绝代，俱是内翰林秘书院原学士胡统虞门生。然大才子命运不济，可为叹惜！
孙延龄被吴世璠杀于桂林后，清军集中兵力进逼长沙、岳州。吴三桂聚众固守长沙、岳州。两军在江西吉、袁二州、广东韶关、永兴和广西梧、浔二州及桂林等湖南外围要地反复争夺。清军将帅每多观望，旷日糜饷，在军事上仍处于相持阶段。
三蕃之乱处于相持阶段时，安徽巡抚靳辅在池州（今贵池）、安庆地方部署军队，不但保卫了本地区的安全，还有力地支援了江西地区的平定三藩之乱的战斗。靳辅（1633~1692），字紫垣，辽阳（今辽宁）人，汉军镶黄旗。康熙初年任内阁学士，十年(1671年)任安徽巡抚，政绩卓著，加兵部尚书衔，后升河道总督。当时有个名叫宋镳（标）的人，在歙县山中为乱，声撼远近，在江苏、安徽及江西地区流窜，与三藩之乱相呼应，靳辅将其追捕归案，消除了隐患。
