公元1422年6月，穆拉德二世发动了对君士坦丁堡的进攻，他选择了三十多年前约翰五世迫于巴耶札德苏丹压力而未能加固的那段城防薄弱点强行攻城，动用了各种攻城机械，竭尽全力，连续作战两个月有余，但是，没能前进一步。君士坦丁堡毕竟是千年古城，历代君主对它的修筑使之极为坚固，如果没有内应，仅以强攻占领它绝非易事。穆拉德二世是个善于总结过失经验的人，他从攻城失败中认识到，要彻底征服拜占廷时机尚未成熟，还需要作大量的准备。于是，他像巴耶札德苏丹那样，将君士坦丁堡放在一旁，集中精力在巴尔干半岛和小亚细亚地区征服反叛的臣属国和埃米尔国家，清除铁木尔征服后留下的汗国属地。公元1451年，攻打拜占廷的准备工作基本就绪，但穆拉德二世因病去世，他的儿子穆罕默德二世子承父业，力图征服拜占廷。
穆罕默德二世（1451～1481年在位）即位时虽然年仅19岁，但是，由于多年来跟着父亲征战南北，已经是具有多年统治经验的政治家和军事家。早在他12岁以前，就按照奥斯曼土耳其帝国传统担任小亚细亚西部地区的省级地方官，12岁以后做过将近两年的奥斯曼土耳其帝国苏丹。他受过良好的宫廷教育，知识渊博，智慧超群，精通波斯、希腊、拉丁和阿拉伯等多种语言。早年从政的经历使他对政治和外交驾驭自如，而他对军事与战争更有深刻的研究和独到的见解。穆罕默德即位后的首要任务就是征服拜占廷、夺取君士坦丁堡，完成巴耶札德、穆萨、穆拉德二世等历代奥斯曼土耳其帝国苏丹未竟之业。
外交上，穆罕默德首先孤立拜占廷，与所有有可能援助君士坦丁堡的势力进行谈判。1451年，与威尼斯订立协议，以不介入威尼斯和热那亚战争为代价换取了威尼斯人的中立；同时，又与匈牙利国王订立和平条约，以不在多瑙河上建立新要塞的承诺换取了匈牙利人的中立。
在军事上，他在其父亲的基础上又进行了3项准备：
第一，组建了莫利亚军团和阿尔巴尼亚军团，前者用于在希腊方向上作战略牵制，后者用于阻止马其顿西部援军。
第二，组织大规模军火生产，特别是用于攻城作战的军事机械。他专门高薪聘请匈牙利火炮制作工匠乌尔班指导生产了当时世界上最大的巨型火炮，其口径达99厘米，可发射1200磅（相当于544公斤）重的石弹，是攻城最强有力的武器。
第三，在博斯普鲁斯海峡最窄处建立鲁米利·希萨尔城堡和炮台，配置强大的火炮，它与海峡对面的阿纳多利·希萨尔城堡隔水相望，能有效地封锁并控制海峡。
面对穆罕默德二世有条不紊的备战，守城的拜占廷皇帝君士坦丁十一世（1449～1453年）没有坐以待毙，他也在作最后的外交努力。他一方面向几乎所有的欧洲国家和教廷派出使节，哀求基督教兄弟们看在上帝的份上立即出兵，解救君士坦丁堡；另一方面与莫利亚地区的希腊专制君主、他的兄弟联系，希望他们停止内战，增援危急中的首都。但是，雪中送炭难这一生活法则在国家政治之间也发挥得淋漓尽致。所有的欧洲国家君主除了表示同情和开具出兵援助的空头支票以外，没有及时作出任何具有实际意义的行动，既使个别君主派出的小股部队对抵抗即将到来的攻击也只是杯水车薪，无济于事。莫利亚的皇室成员内争正酣，彼此誓同水火，对君士坦丁十一世的呼吁根本不予理睬。至于特拉比仲德的希腊人，连类似西欧君主的同情表示都没有，也许他们正幸灾乐祸地等待帕列奥列格王朝的灭亡，因为这个王朝一直是他们争夺拜占廷最高权力的障碍。这样，君士坦丁十一世处于既无内助又无外援的可悲境地。他可以用来抵抗土其人的防御力量只有不足五千人，另外还有两三千外国自愿军，其中热那亚贵族乔万尼·贵斯亭尼安尼率领的700人战斗队最有战斗力。在海上，皇帝仅有26艘船，一字排开，防守在黄金角湾入口处的铁链之后。这种情形正如一位当时的作家所写的那样：“这个民族衰弱之极，似乎一阵微风也能将它刮倒，它就要被敌人吞没了。”
在双方的势力特殊的局势下，战争如弦上的箭，不得不发。
顽强惨烈的君士坦丁堡保卫战
尽管奥斯曼帝国拥有兵力与武器、海上与陆上的绝对军事优势，但君士坦丁堡的顽强抵抗却远远超出穆罕默德二世的预料。行将衰亡的拜占廷帝国在其向敌人拼死的、精彩的最后一击中，充分进发出千年辉煌文明的力量。然而，业已腐朽的古国毕竟大势已去。
公元1453年4月6日是穆斯林的安息日，穆罕默德二世的继承人穆罕默德解开了大咆，一场酝酿已久的战斗开始打响了。
攻城战正式开始，奥斯曼王朝的50多门炮一起开火，一时间爆炸声震耳欲聋，爆炸的气浪遮住人的眼睛。围困在城中的人们，修女和贵族，烧饭丫头和教士，街头顽童和朝臣，大家一起修补断垣残壁的每一个新缺口。他们从4月底一直战斗到5月的第三个周，为自己的信仰而战，为自己的世界而战，为自己的生活方式而战。饥饿、疲惫、疾病，他们知道无论再做什么也拯救不了他们自己了。
君士坦丁没有理睬朝臣们的恳求，他们动员他逃离首都。逃跑仍然是可能的，如果能逃到一个安全地带，比如说伯罗奔尼撒的某个地方，有一天他还有可能从土耳其人手中收复陷落的帝国。但是君士坦丁不存任何幻想，拒绝离开。首都的命运，帝国的命运，就是他自己的命运。当穆罕默德的信使向他提出投降条件，以保住城市和人民的生命安全时，皇帝君士坦丁摇了摇头，把信使打发走了。拜占廷皇帝最后的搏杀十分悲壮，值得我们稍作详细叙述：
在5月28日凌晨时分，空气中似乎传来一种预感。土耳其军队在陆地城墙外的营帐内休息，他们在积聚力量做最后的攻击。双方的每一个人都清楚总攻会在黎明到来前趁着天黑展开。城内管理者们在分发武器，教士们拿着圣像围着城墙来回转圈。声势浩大的游行队伍挤满大街，他们高唱；“上帝保佑我们。”皇帝最后一次对他的人民讲话，他说：“敌人靠枪炮、骑兵、步兵的支持，数量上占绝对优势。我们依靠的是上帝和救世主，还有我们的双手和上帝赋予我们的力量。”
君士坦丁来到位于布莱舍耐的宫殿，在那里，陆地城墙与黄金角湾相接。君士坦丁对大伙为他付出的努力表示感谢。君臣之礼彻底崩裂了，大家都不避讳这一事实。君士坦丁说，国难当头，心绪烦乱，若有任何冒犯和不礼貌，还请大家原谅。然后他向大家一一告别，走向城墙，与他的人民共同面对土耳其人的进攻。
果不其然，5月29日，土耳其军队又组织了一次新的攻城战，但这一次与前几次不同，他们在大队士兵之前由一位士兵带领着一批扛着许多蜜蜂箱的养蜂人。
土耳其部队很快到达了君士坦丁堡城下，这些养蜂人立即把蜂箱扔上城头。霎时间，成千上万只蜜蜂从摔开的蜂箱中铺天盖地飞出来，遇人便蜇，把守城的军民蜇得睁不开眼，一个个哇哇直叫，乱成一团，顷刻间便失去了守城的能力。土耳其军队一鼓作气发起猛攻，两个小时后就完全占领了君士坦丁堡。就这样，在城被围困50天之后，曾打退科斯洛埃斯和多位哈里发的进攻的君士坦丁堡，终于不可挽回地被穆罕默德的武力征服了。至此，有着一千多年历史的拜占廷帝国寿终正寝了。
失落的文明
每当一座大城市陷落和遭到洗劫的时候，历史学家注定只能重复一些人云亦云的大灾难的情景。同样的情绪必然产生同样的结果，而当这类情绪不加控制地任其发展时，那文明人与野蛮人之间便没有什么差别了。在一片含糊的偏执和憎恨的喊叫声中，那些土耳其人并没有受到对基督教徒滥加杀害的指责，但根据他们的古老的格言，战败者都不能保全性命；而战胜者的合法报酬则来之于他们的男女俘虏的劳役、卖出的价款和赎金。君士坦丁堡的财富全被苏丹赏给了他的获胜的军队，一个小时的抢劫比几年的辛苦劳动所得多得多。
在公元1453年5月29日这一天中，只用了几个小时，这座城市的财富就被用车子运走，赃物被瓜分，抓获的俘虏被任意凌辱。4千拜占廷人被杀，5万人被俘。这座城市终于沉寂了下来。
君士坦丁没有亲眼目睹他的帝国最后的灭亡，他在保卫城墙时身亡，躺在尸体堆里。尽管苏丹命令搜遍全城，一定要找到君士坦丁的尸体，但搜索最终没有结果。皇帝的最后安息地一直没人知道。但是他的死证实了一个古老的拜占廷预言，那就是帝国的开国皇帝是君士坦丁，帝国灭亡时在位的也是一位叫君士坦丁的皇帝。
6月18日凯旋的苏丹返回阿德里安堡，对那些基督教皇帝振来的卑贱的、无用的使臣面含微笑，似乎他们从东部帝国的陷落中，已看到了自己即将灭亡的命运。
