赖琏回国后，本来是想找一份与自己专业相关的工作，不太顺利，但在此过程中，他认识了后来有“国民党第一清官”之称的石瑛，石瑛是国民党元老，他此时正准备去广州担任石井兵工厂的厂长，愿意带赖琏一起前往，赖琏遂同石瑛一起前往广州。但到达广州之后，石瑛遭到政敌攻击，无法就任兵工厂厂长，自然，赖琏的工作也就没有了着落，但赖琏就此与石瑛结下了深厚的友谊，后来他还与石瑛在工作上有过密切的合作，此为后话，在此暂且不提。
正当赖琏在广州一筹莫展的时候，他遇见了曾在纽约有过一面之缘的李范一，在李范一的介绍之下，认识了当时国民党组织部秘书吴倚沧，吴是梅县一带的客家人，也毕业于伊利诺大学，和赖琏可以说既是老乡又是同学。经吴倚沧介绍，赖琏认识了国民党组织部代理部长陈果夫，在组织部里当了一名干事，就这样开始了他的“办党”生涯。陈果夫和陈立夫后来一直是赖琏在政治上的靠山，有人把赖琏称之为CC派，虽然他一直否认，但陈氏兄弟在很多关键时刻帮过他，却是不争的事实。
赖琏在回忆录一直强调自己只想做一名工程师，不想卷入政治当中，但从他实际的干活经历来看，他是不拒绝卷入政治的，相反，倒是干得有滋有味。这一时期，正值第一次国共合作的末期，国共关系微妙，赖琏做的主要工作如下。
其一，参与“清党”。所谓“清党”，是国民党右派清除在国民党机构内部的共产党员，同时争取共产党正在争取的对象，赖琏主要负责海外华侨的联系工作，同时负责妇女方面的工作，以致于有同事开玩笑说他可以近水楼台先得月，可以找一位年轻貌美的女士做太太。吴倚沧在组织部办公点外面另外租了房子，每周召集赖琏等人召开三次秘密会议，商议如何对付共产党。赖琏又秉承国民党组织部的命令，以训导主任的身份，办了一个党政训练所，招收了一百名各学校毕业的年轻人，培养了一批国民党员，输送到当时正在进行的北伐前线。
1927年4月，国民党正式“清党”，一方面逮捕黄埔军校里的共产党员，另一方面接管有大量共产党员的总政治部。赖琏是接收总政治部的主要负责人。接受总政治部之后，赖琏被任命为秘书长，是总政治部的实际负责人，他进一步清除里面有共产党嫌疑的人员，由于工作得力，得到了李济深的赞扬，得以主持总政治部7个月，后因宁汉分裂，蒋介石下野，张发奎回师广州而于1927年11月被迫离开广州。虽然如此，后来赖琏回忆这一段经历，仍然为自己身着军装，忽而出席国民大会演讲、忽而向工会和学生团体致词、忽而到省政府和北伐总司令部开会而得意不已。同时他也为国民党内部一些腐败的“事”和“人”感到愤恨不已，几十年后说起来依旧如此。
其二，到广西南宁协助广西省主席黄绍竑整理党务，改组广西省国民党党部，清除了广西国民党里的共产党员和有左翼倾向的人员。
其三，协助李范一培养无线电专业人员。当时的北伐军各部队中，所使用的通讯方法，既陈旧又迟缓。李范一在美国研究的是无线电，因此，他向北伐军总司令蒋介石建议建立无线电通讯网，建议立刻被蒋介石采纳。李范一得到命令后，第一件事情便要赖琏担任他的助手，着手无线电专业人员的训练。他们在天字码头租了一座楼房，招收有英文基础的黄埔军校毕业生四、五十人，称为军校高级班。赖琏除了作为李范一的助手之外，还担任了内燃机的教学，每天穿着上校军服讲课，派头十足。学生完成基本的训练后，即被派到前线工作，为北伐的胜利做出了贡献。这是我国军队使用无线电传达命令、交换情报的开始，也是赖琏一生之中一件很得意的事情。
在广州的一年多时间，是赖琏办党工作的开始，工作非常繁忙，但在赖琏看来，一点也不枯燥。工作之余，也有人为他介绍了一些广东姑娘，为他张罗对象。十六七岁的时候，赖琏曾娶了自己的一位表姐张瑞琴为妻，但这是父母安排的，赖琏本人并不愿意，后来他出国留学，归国后很长时间也不愿意回家。张瑞琴为他生了一个女儿，在赖琏归国不久后就因忧郁而去世了。现在有人介绍对象，赖琏也就和这些姑娘有时去看看电影。那时的电影都是美国默片，但赖琏却像是在看有声电影一样，因为每次放电影时，在荧幕的旁边，都坐着一位声若洪钟、指手划脚的传译员，他把电影情节和字幕，从英文翻译成粤语，有时添油加醋、眉飞色舞，有时文不对题，胡说八道，赖琏看得哈哈大笑，而身边的广东姑娘却觉得这是非常必要的，渐渐的赖琏也觉得这样挺好，因为他就此学会了日常通用的广东话，可以和那些既不会说英语也不说普通话的广东姑娘进行交流。虽然电影看得这么愉快，但赖琏并没有和这些广东姑娘中的任何一位结成姻缘，倒是后来在南京工作时，娶了杭州籍女士陈杏秋为妻。
