毛泽东回到湖南后不久，1919年5月4日，北京爆发了著名的五·四学生运动，抗议帝国主义国家无视中国的主权。这个运动不仅是思想界新文化运动的高潮，而且标志着中国进入了一个新的历史时期，是中国新民主主义革命的开端。当时在长沙担任小学教员的毛泽东得到消息后，立即组织新民学会的成员行动起来，联合各个学校开展演讲、罢课等活动。为了扩大影响，使更多的人了解国际国内大事，毛泽东决定办一个杂志，作为宣传新思想的阵地。由湖南学生联合会主办的《湘江评论》周刊诞生了，毛泽东担任主编。这时正值盛夏，素有“火炉”之称的长沙城酷热难当。由于事务繁杂，毛泽东只能在晚上编辑《湘江评论》。他住在并不宽敞的屋子里，一个人守着一盏灯，似乎忘记了高温和蚊虫的叮咬，只是埋头写作。
一天黄昏，一位朋友来看他，想约他出门散步乘凉。一进门，只见他趴在桌上看稿子，一头的汗也来不及擦一擦。朋友打趣地说：
“润之，你快成了蚊子的点心了。”
毛泽东这才抬起头来，笑了笑：“实在没时间了。后天要出报，今晚我得校完稿子。”
朋友惊讶地说：“什么，你这个大主编还要当校对？”
毛泽东听了“哈哈”一笑：“什么大主编，我这儿就是编辑部，作者、编辑、校对、排版，哦，对了，有时还有推销，都在这儿了。”
朋友瞪大了眼：“开什么玩笑，这么小的房子，待得下这么多人？”
毛泽东笑得更开心了：“哪有这么多人，其实就我一个。”
“就你一个，你有三头六臂？”
“要不我怎么只好喂蚊子和臭虫哩。”
朋友打量了一下毛泽东，只见他穿着灰布长衫和白色布裤，虽说还不算太脏，但已经旧得不像样了。再往屋里瞧瞧，除了一张木床和床上破旧的蚊帐外，几乎一无所有，连枕头都是用几本发黄的线装书充当的。朋友叹了口气说：“润之，你要实在拮据，也不必对朋友隐瞒，我刚发了薪水，你……”
毛泽东打断了他的话：“我自己的薪水也够用了，这不是蛮好的吗？我什么也不缺呀。你们干吗都对我愁眉苦脸的呢？”
朋友无奈地摇摇头，说：“那你忙吧，我走了。不过你要早点休息，别把身体累坏了。”
毛泽东笑笑说：“少睡几个钟头不碍事的。”
《湘江评论》以其犀利的文笔、激进的思想在社会上引起了很大反响，创刊号一下子卖出了2000份，重印了2000份后，又很快销售一空。这时的毛泽东虽然在政治上还是个温和派，但他敏锐地感到时代的激烈变迁。他热情地宣告：“浩浩荡荡的新思潮已奔腾澎湃于湘江两岸了！顺它的生，逆它的死。”26岁的毛泽东已经成为湖南新文化运动的领袖。《湘江评论》在封闭的湖南燃起了许多年轻人心头的激情，但也遭到了统治者的反对。当时统治湖南的是皖系军阀张敬尧，这是个不学无术又残忍的武夫，把湖南当做自己的家当，随意“消受”，湖南人民都很痛恨他，编了很多歌谣咒骂他。张敬尧当然不能容忍威胁他统治的新思想。1919年8月，他下令查封了《湘江评论》，继而又强迫解散了湖南学联。毛泽东联合一些志同道合者，开始秘密地准备发动“驱张”运动。
时间一晃就到了冬天，长沙城里议论纷纷，人们都在互相传告着一个惊人的事件：一个姓赵的女学生，因为反对父母的包办婚姻，在成亲的花轿里，用剃刀结束了自己年轻的生命。毛泽东在长沙《大公报》和《女界钟》上专门著文评论了这一事件，在短短的13天之内，他连续写了九篇文章，抨击吃人的封建礼教，号召人们尤其是妇女起来奋斗，“与其自杀而死，宁奋斗被杀而亡”。毛泽东确实像他说的那样，用实际的行动奋斗着，要创造一个新社会。这时，在毛泽东的策划和领导下，“驱张”运动正在湖南轰轰烈烈地发展着。为了让外界了解湖南的斗争，湖南学联派出了“驱张”代表团分赴全国各地，毛泽东率领的是到北京的代表团。
由于资金有限，毛泽东到北京后，住在一个寺庙里，佛殿就是办公室，香案就是办公桌。晚上，他就趴在香案上编写文章，有时，一天就要发出一百多份稿件。激烈的现实斗争使得毛泽东对社会有了更深的思考，他想找到一条彻底解决中国问题的道路。
1920年春天，毛泽东完成了北京的工作后来到上海。他和几个小伙子租了弄堂里的几间房子，过着清苦的日子。他们每天读书讨论，轮流做饭。这时，在上海住着一位当时年轻人的“偶像”——陈独秀，他是五·四新文化运动的先驱，学识渊博，才思敏捷。毛泽东总是找机会去陈独秀的住处，和这位老师探讨读过的马克思主义书籍和一些社会现象，他心中的许多疑问在讨论中得到了初步的解答。多年的彷徨之后，毛泽东终于找到了出路。
1920年7月，在全国舆论的声讨和军阀内部的压力下，张敬尧被迫退出湖南，“驱张”运动胜利了，毛泽东离开上海，回到湖南。
